生物谷
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谷 君 說
時光易逝，如今2018年也已接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2019年，在即將過去的2018年里，我國科學家們在多個研究領域取得了許多意義重大、影響深遠的研究成果。本文中小編就對2018年中國科學家發表的重要研究成果進行整理和解讀，以饕讀者。
中國科學家重磅級研究
文/T.Shen
圖片來源: en.wikipedia.org
Leukemia：發現促進MLL重排型白血病進展的新機制
中國科學院北京基因組研究所
J Bu， A Chen， X Yan， et al. SETD2-mediated crosstalk between H3K36me3 and H3K79me2 in MLL-rearranged leukemia. Leukemia， doi：10.1038/leu.2017.339
2018年1月，來自中國的科學家通過研究發現，組蛋白三甲基轉移酶SETD2的失活突變會通過改變組蛋白甲基化修飾水平，進而參與到MLL基因重排型急性白血病的進展之中，相關研究為白血病的有效治療提供了新的思路。
此前研究人員發現大約22%的MLL基因重排型急性白血病患者攜帶SETD2基因的失活突變，提示SETD2突變和MLL融合之間可能存在一種協作機制促進白血病的發生髮展。
在這項研究中，研究人員發現，對於MLL重排型白血病而言，白血病細胞內H3K79me2和H3K36me3的水平都存在異常升高，並且富集在一組基因附近。
SETD2的失活會導致H3K36me3的整體水平發生下降，而H3K79me2的水平則會進一步升高，但不會改變已知MLL融合靶基因的表達。
這種組蛋白甲基化修飾的改變與一組新基因的轉錄失調有關，其中一些腫瘤抑制因子會發生下調（比如ASXL1），而一些癌基因則會發生表達的上調。
該研究揭示了DOT1L-H3K79me2癌基因軸和SETD2-H3K36me3抑癌基因軸在對靶基因的調控方面存在整體性對話，這些發現在分子水平上為了解SETD2突變如何通過對新的抑癌基因和癌基因進行差異調節加速MLL重排型白血病的發生髮展提供了新的見解。
Cell：從結構上揭示招募酵母端粒酶到端粒上機制
上海交通大學第九人民醫院、中科院生物化學與細胞生物學研究所
Hongwen Chen， Jing Xue， Dmitri Churikov et al. Structural Insights into Yeast Telomerase Recruitment to Telomeres. Cell， 11 January 2018， 171(1-2)：331–343， doi：10.1016/j.cell.2017.12.008
端粒是位於染色體末端的重複性DNA片段，細胞每分裂一次，它的端粒就會縮短一點。如果缺乏這些保護性的端粒，這種縮短將會破壞染色體，從而殺死細胞。
在細胞中，一種被稱作端粒酶的酶延長端粒。在酵母中，蛋白Ku和Est1分別通過與端粒酶中的RNA組分（TLC1）、染色體上的端粒蛋白Sir4和Cdc13獨立地相互作用，將這種端粒酶招募到端粒上。
然而由這種端粒酶招募通路上的分子組成的複合物結構是未知的。
2018年1月，來自中國的科學家通過研究從結構上揭示了招募酵母端粒酶到端粒上分子機制，文章中，研究者獲得了關鍵性端粒酶招募蛋白Ku和Est1與其結合伴侶結合所形成的晶體。
隨後研究者給這些晶體照射X射線，並根據X射線的衍射情況推斷每個分子的三維結構。研究人員通過在編碼這些蛋白的基因中引入突變並測試這些發生改變的分子在活的酵母細胞中的功能來驗證這些結構。
相關研究結果揭示了這些端粒酶招募蛋白如何在時間上和空間上發揮功能和相互作用的新見解。
Nat Biotechnol：利用DNA納米機器人在體內高效靶向癌症
中國科學院國家納米科學中心、美國亞利桑那州立大學
Suping Li， Qiao Jiang， Shaoli Liu et al. A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo. Nature Biotechnology， Published online： 12 February 2018，
doi：10.1038/nbt.4071
2018年2月，來自中國的科學家通過研究發現，他們所開發出的DNA納米機器人能夠在血液中運行並發現腫瘤，且能遞送一種導致血液凝結的蛋白，從而導致小鼠中的癌細胞死亡。
文章中，研究者將構建的納米機器人靜脈注射到攜帶著人類乳腺癌腫瘤的裸鼠體內。這些納米機器人能抓住腫瘤部位上的血管細胞，並在48小時內導致大量的血凝塊產生，但不會導致這些小鼠其它部位發生血液凝結。
與對照小鼠相比，這些血凝塊導致腫瘤細胞壞死，並且導致更小的腫瘤和更好的存活機會。
他們還發現在黑色素瘤小鼠模型和人卵巢癌細胞異種移植的小鼠中，這種納米機器人治療會提高存活率，並導致更小的腫瘤。
後期研究人員還將通過深入研究，將在小鼠機體中得到的研究成果有效轉化到人類機體中去。
圖片來源: Tao Liu和Xiaoyan Pang/上海交通大學
Science：證實高纖維膳食可改善2型糖尿病患者的健康
上海交通大學、上海交通大學附屬第一人民醫院
Liping Zhao， Feng Zhang， Xiaoying Ding， et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science， 09 Mar 2018， 359(6380)：1151-1156，
doi：10.1126/science.aao5774
2018年3月，來自中國的科學家進行了一項開創性的高纖維膳食研究，他們發現，在2型糖尿病患者中，利用富含多種纖維的膳食促進特定的一組腸道細菌生長會導致更好的血糖控制、更大的體重減輕和更好的脂質水平，這一發現可能很快會改善對2型糖尿病的治療。
文章中，研究者將2型糖尿病患者隨機分為兩組：對照組和治療組。對照組接受標準的患者教育和飲食建議，治療組被給予大量的多種類型的膳食纖維，同時攝入類似的飲食用於提供能量和主要的營養物，這兩組患者均服用藥物阿卡波糖（acarbose）來協助控制血糖。
在12周後，攝入高纖維膳食的患者的3個月平均血糖水平發生更大的下降，他們的空腹血糖水平也下降得更快，而且他們失去了更多的體重。
在利用下一代測序鑑定出的141種產生短鏈脂肪酸的腸道細菌菌株中，攝入更多的纖維僅促進15種腸道細菌菌株的生長，因而可能是改善健康狀況的關鍵驅動因素。
在高纖維膳食的促進下，它們提高短鏈脂肪酸丁酸和乙酸的水平，從而成為腸道中的優勢菌株。
這些短鏈脂肪酸創造一個溫和的酸性腸道環境。這些酸創造了一個弱酸性的腸道環境，這會降低有害細菌群體的數量，並導致胰島素產量增加和更好的血糖控制。
這項研究為建立健康的腸道菌群作為一種預防和控制2型糖尿病的新型營養方法奠定基礎。
Cell：培育出亨廷頓舞蹈病豬模型
暨南大學、中科院廣州生物醫藥與健康研究院、吉林大學、中山大學附屬第一醫院、雲南農業大學
Sen Yan， Zhuchi Tu， Zhaoming Liu et al. A Huntingtin Knockin Pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntington’s Disease.Cell， Published online： March 29， 2018，
doi：10.1016/j.cell.2018.03.005
亨廷頓舞蹈病（是一種遺傳性神經退行性疾病，是由一種編碼導致腦細胞死亡的毒性蛋白的基因引起的。
2018年3月，來自中國的科學家通過研究成功構建出亨廷頓舞蹈病豬模型，這種新型豬模型可能是一種測試亨廷頓舞蹈病療法的實用方法。
儘管轉基因小鼠已被廣泛用於構建神經退行性疾病模型，但是它們缺乏在人類大腦中觀察到的典型神經變性或明顯的神經元缺失。
這種HD豬模型表明大型動物可能更好地被用來構建阿爾茨海默病等神經退行性疾病的模型。
在這項研究中，這些研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯技術將人體中導致亨廷頓舞蹈病的具有非常長的谷氨醯胺重複序列的mHTT編碼基因的一個片段導入到豬成纖維細胞中。
這些經過基因修飾的HD豬模型表現出的症狀包括運動問題。
它們表現出呼吸困難，這類似於HD患者表現出的症狀，而且在HD的小鼠模型中觀察不到這一點。
此外，這些HD豬模型表現出紋狀體變性。在HD患者中，相比於其他的大腦區域，紋狀體是受這種疾病影響最大的大腦區域。
Nature：揭示RNA病毒的古老起源
中國疾病預防控制中心、上海市公共衛生臨床中心、復旦大學、溫州市疾病預防控制中心、華南農業大學、武漢市疾病預防控制中心、鹽城市疾病預防控制中心、雪梨大學
Mang Shi， Xian-Dan Lin， Xiao Chen et al. The evolutionary history of vertebrate RNA viruses. Nature， 12 April 2018， 556(7700)：197–202， doi：10.1038/s41586-018-0012-7
2018年4月，來自中國的科學家通過研究發現，如今感染人類的許多病毒具有古老的進化歷史，這種進化歷史可追溯到第一批脊椎動物，可能也許是現存的第一批脊椎動物。
研究人員尋找了當談及病毒感染時以前被忽視的186種脊椎動物中的RNA病毒。他們在明顯健康的爬行動物、兩棲動物、肺魚、鰭刺類魚、軟骨魚和無顎魚中發現了214種新的RNA病毒。
他們首次能夠明確地表明RNA病毒已存在了數百萬年，並且自第一批脊椎動物存在以來就已存在。
特別地，魚類攜帶著令人吃驚的病毒多樣性，在哺乳動物中發現的幾乎每種類型的病毒家族都在魚類中發現到，而且甚至在魚類中發現與伊波拉病毒和流感病毒存在同源關係的病毒。
圖片來源: EcoHealth Alliance
Nature：鑑定出豬致命性冠狀病毒的起源
中科院武漢病毒學研究所、北京微生物與流行病學研究所、華南農業大學、泰山醫學院、廣東省生物資源應用研究所、武漢大學、廣東省實驗動物監測所
Peng Zhou， Hang Fan， Tian Lan et al. Fatal swine acute diarrhoea syndrome caused by an HKU2-related coronavirus of bat origin. Nature， 12 April 2018， 556(7700)：255–258，
doi：10.1038/s41586-018-0010-9
2018年4月，來自中國的科學家通過研究鑑定出了一種新的冠狀病毒，這種新型冠狀病毒來自菊頭蝠。
2016至2017年間，這種冠狀病毒在中國引發了將近25000頭仔豬死亡，與2002年出現在相同蝙蝠物種中的嚴重急性呼吸道綜合症冠狀病毒在起源上較為接近。
研究者將這種新的冠狀病毒稱為豬急性腹瀉綜合徵冠狀病毒（SADS-CoV），研究人員通過鑑定出這種新的冠狀病毒存在於遭受這種流行病的仔豬小腸中，從而證實了SADS-CoV與蝙蝠之間的關聯性。
他們隨後確定SADS-CoV的基因序列類似於2007年發現的一種蝙蝠冠狀病毒的基因序列，並且在廣東省2013-2016年收集的蝙蝠樣本中尋找SADS-CoV存在的證據。
在596個樣本中，這種新的冠狀病毒存在於71個樣本中（占11.9％）。
最後研究者表示，鑑定動物中的新病毒並快速確定它們感染人類的潛力是一種減少全球健康威脅的關鍵途徑。
Hepatology：發現治療脂肪肝和胰島素抵抗的潛在新分子
上海生命科學研究院
Feifei Zhang，Zhimin Hu，Gaopeng Li， et al. Hepatic CREBZF couples insulin to lipogenesis by inhibiting insig activity and contributes to hepatic steatosis in diet‐induced insulin‐resistant mice.
Hepatology， (2018) doi：10.1002/hep.29926
2018年4月，來自中國的科學家通過研究發現，肝臟CREBZF分子可能是治療脂肪肝和胰島素抵抗的潛在靶點分子。文章中，研究人員發現ATF/CREB家族成員CREBZF通過胰島素-Akt信號途徑發揮作用，是調節脂質合成的關鍵因子。
研究人員觀察到，在再進食過程中，Insig-2a出現表達下調，導致SREBP1c發生進一步加工促進脂質合成，但是Insig-2a表達下調的機制還不明確。
研究結果表明，Insig-2a的抑制是由胰島素誘導的CREBZF所介導，CREBZF能夠通過與ATF4的相互作用直接抑制Insig-2a的轉錄。
肝臟特異性敲除CREBZF會引起Insig-2a和Insig-1的誘導表達，導致小鼠再進食過程中或受到胰島素和璉脲黴素處理的時候肝臟脂質合成受到抑制。
這些發現揭示了一個將細胞外激素信號變化與肝臟脂質平衡聯繫在一起的新機制，破壞CREBZF功能可能是治療脂肪肝和胰島素抵抗的新方向。
Science：揭示孵育溫度決定爬行動物性別的分子機制
浙江萬里學院、杭州市水產技術推廣站、美國杜克大學
Chutian Ge， Jian Ye， Ceri Weber et al. The histone demethylase KDM6B regulates temperature-dependent sex determination in a turtle species. Science， 11 May 2018， 360(6389)：645-648，
doi：10.1126/science.aap8328
2018年5月，來自中國的科學家通過研究證實，較低的孵育溫度能激活紅耳彩龜的未成熟性器官（生殖腺）中名為Kdm6b的關鍵基因的表達，該基因起著一種生物「開啟」開關的作用，其能激活其它允許睪丸發育的基因的表達。
進一步的實驗表明由Kdm6b基因編碼的蛋白接著與一個稱為Dmrt1的基因組區域相互作用，而Dmrt1起著一個啟動睪丸發育的主開關的作用。
他們發現Kdm6b通過修飾組蛋白激活Dmrt1主開關。在細胞核內，DNA纏繞在組蛋白上。
研究人員認為，Kdm6b及其編碼的蛋白本身並不感知熱量或溫度變化，這是因為較低的孵育溫度會增加海龜的最終會發育為睪丸的未成熟性器官中的基因活性，但不會增加其他的正在發育的器官（如心臟或肝臟）中的基因活性，下一步他們計劃在未來的研究中尋找感知溫度變化的觸發物。
Cell：適度照射太陽光會讓你更聰明
中國科學技術大學、中國科學院昆明動物研究所、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心
Hongying Zhu， Ning Wang， Lei Yao et al. Moderate UV Exposure Enhances Learning and Memory by Promoting a Novel Glutamate Biosynthetic Pathway in the Brain. Cell， Published online： May 17， 208，
doi：10.1016/j.cell.2018.04.014
太陽紫外線（UV）照射是皮膚癌的主要原因，但它也提供了一些健康益處，比如促進必需維生素D的產生和改善情緒。
2018年5月，來自中國的科學家通過研究發現，紫外線或能增強學習和記憶功能。
文章中，研究者通過對小鼠研究發現，紫外線照射可激活一種增加大腦化學物谷氨酸產生的分子通路，提高它們的學習和記憶能力。
研究者發現，接受紫外線照射的小鼠神經元中的尿刊酸水平增加，但是對照小鼠神經元中的尿刊酸水平則沒有增加。尿刊酸能夠吸收紫外線，也因此可能保護皮膚免受太陽的有害影響。
不過在肝臟和其他外周組織中，已知尿刊酸是一種在將組氨酸轉化為谷氨酸的代謝途徑中產生的中間分子。
考慮到谷氨酸在大腦中起著一種興奮性神經遞質的作用，熊教授和他的同事們想要測試一下這種在神經元中觀察到的紫外線依賴性尿刊酸增加是否可能與增加的谷氨酸產生存在關聯。
研究者指出，相比於未接受紫外線照射的小鼠，接受紫外線照射的小鼠在運動學習和識別記憶任務方面表現得更好；利用尿刊酸酶抑制劑處理這些接受紫外線照射的小鼠會阻止紫外線引起的學習和記憶能力改善。
將尿刊酸直接注射到未接受紫外線照射的小鼠體內也會類似地促進在那些接受紫外線照射的小鼠中觀察到的學習和記憶能夠改善。
圖片來源: 2018 PNAS. DOI:10.1073/pnas.1804735115
PNAS：成功開發出修復獼猴急性脊髓損傷的新型療法
北京航空航天大學、首都醫科大學、同濟大學醫學院
Jia-Sheng Rao， Can Zhao， Aifeng Zhang， et al. NT3-chitosan enables de novo regeneration and functional recovery in monkeys after spinal cord injury.PNAS (2018) doi：10.1073/pnas.1804735115
機體脊髓損傷是最嚴重的且難以治療的人類疾病之一，通常會誘發永久性的機體殘疾，包括肌肉功能喪失、感覺和自主功能喪失等。
2018年6月，來自中國的科學家通過通過裝載神經營養因子-3（NT3）的殼聚糖開發出了一種成功的療法，能夠有效治療誘導性急性脊髓損傷的獼猴，並能促進其隨後機體的功能恢復。
此前研究人員在嚙齒類動物進行的相同療法得到了非常有希望的結果，但本文研究中，研究人員首次在靈長類動物得到了類似的結果，這對於開發適用於人類治療的療法或許具有非常重要的意義。
這項最新研究中，研究者將殼聚糖-NT3化合物插入到了成年獼猴體內部分被切斷的胸脊髓的一厘米空隙中，殼聚糖能夠充當基質骨架，其包含並且能在較長一段時間範圍內逐漸釋放NT3進入到機體損傷位點。
在嚙齒類動物的研究中，NT3-殼聚糖支架能夠抑制炎性細胞，並且能吸引更多內源性神經幹細胞進行增殖、分化，最終形成神經網絡將神經信號傳輸到大腦中。
這項研究利用非人類靈長類動物進行研究，為我們將在嚙齒類動物得到的研究結果推向人類療法的開發奠定的堅實的基礎，此外這項研究中研究人員還重點關注了脊髓急性損傷療法的開發，這對於後期用來治療慢性脊髓損傷或許非常重要。
Science：鑑定出有助調節血液膽固醇水平的LIMA1基因突變
中國科學院大學、武漢大學、新疆醫科大學附屬第一醫院、上海科技大學、中科院上海生命科學研究院
Ying-Yu Zhang， Zhen-Yan Fu， Jian Wei et al. A LIMA1 variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption. Science， 08 Jun 2018， 360(6393)：1087-1092，
doi：10.1126/science.aao6575
2018年6月，來自中國的科學家通過研究鑑定出一種至少部分地負責調節血液中的膽固醇水平的基因突變；文章中，研究者描述了他們如何追蹤編碼參與這個過程的一個關鍵蛋白的基因發生的突變。
這項研究中，研究人員重點分析一個家庭的基因，這個家庭除了一個成員之外都具有異常低的血液LDL-C水平。
這些研究人員能夠分離出一種特定的基因突變，這種突變使得這個成員與這個家庭的其他成員與眾不同：LIMA1基因突變。
基於這一結果，他們隨後對來自我國哈薩克族的508人-已知這些人具有低水平的血液LDL-C-進行基因測試。
他們著重分析的這個家庭也來自我國哈薩克族。
對這些數據的分析結果表明那些具有較低血液LDL-C水平的人也攜帶這種相同的基因突變，而那些沒有攜帶這種突變的人具有正常的血液LDL-C水平。
更加密切的研究發現這種基因突變負責產生一種他們稱之為LIMA1的蛋白。
為了更多地了解關於LIMA1的信息，這些研究人員利用小鼠進行了研究，結果發現這種蛋白似乎在小腸中表達。
他們還提出能夠合成出這種蛋白，這可能導致人們開發出降低人體內的膽固醇水平的藥物，並且有望降低患上心血管疾病的風險。
Cell Metab：揭示脂肪攝入是體重增加的唯一原因
中國科學院大學、中國科學院遺傳與發育生物學研究所、廣東省生物資源應用研究所、大理大學
Sumei Hu， Lu Wang，Dengbao Yang et al. Dietary Fat， but Not Protein or Carbohydrate， Regulates Energy Intake and Causes Adiposity in Mice. Cell Metabolism， 12 July 2018，
doi：10.1016/j.cmet.2018.06.010
2018年7月，來自中國的科學家通過研究分析飲食中的哪些成分（脂肪、碳水化合物或蛋白）會導致小鼠體重的增加。這項研究中包括30種不同的飲食，每種飲食具有不同的脂肪、碳水化合物（糖）和蛋白含量。
這些研究人員給小鼠餵食這些飲食三個月，這相當於人類的九年。他們總共對這些小鼠的體重變化進行了100000多次測量，並且使用微型磁共振成像儀器測量它們的體脂重。
這項研究的結果是明確的，即讓這些小鼠變胖的唯一原因就是它們在飲食中攝入了更多的脂肪。
研究人員發現碳水化合物，即便包含高達30%的來自糖的熱量，也不會對這些小鼠的體重變化產生影響。
糖和脂肪的結合沒有比單獨的脂肪產生更多的影響。
此外，沒有證據表明低蛋白含量（低至5％）會導致更大的攝入量，這提示著蛋白並不會導致體重變化。
膳食脂肪的這些影響似乎僅僅是因為飲食中的脂肪刺激了大腦中的獎勵中心，從而導致更大的攝入量。
Science：從結構上揭示人Ptch1蛋白識別Shh機制
清華大學
Xin Gong， Hongwu Qian， Pingping Cao，et al. Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1. Science， 10 Aug 2018， 361(6402)：eaas8935， doi：10.1126/science.aas8935
edgehog（Hh）通路對胚胎髮生和組織再生是至關重要的。Hh信號是通過分泌的和脂質修飾的蛋白Hh結合到膜受體Patched（Ptch）上而被激活的。
在缺乏Hh的情況下，Ptch通過一種未知的間接機制抑制下游的G蛋白偶聯受體Smoothened（Smo），Ptch1的單體形式可適用於單粒子低溫電子顯微鏡分析，因為其在低溫條件下具有優異的性能。
2018年8月，來自中國的科學家通過研究基於序列保守性和功能表征獲得幾種人Ptch1的構建體。
最終，在人胚胎腎293F細胞中瞬時表達的含有胺基酸殘基1～1305的人Ptch1截短版本在親和層析純化和尺寸排阻層析純化後表現出足夠的表達水平和良好的溶液行為。
他們還觀察了Ptch1的寡聚體狀態和單體狀態。
研究人員分別在3.9埃解析度下和在3.6埃解析度下解析出人Ptch1單獨時以及它與ShhN結合在一起時的低溫電鏡結構。
他們識別出兩個相互作用的胞外結構域ECD1和ECD2，以及12個跨膜區段（TM1～12）。
一旦ShhN結合，ECD1和ECD2向彼此移動，而且它們一起構成ShhN的停靠位點。顏寧課題組對ShhN與Ptch1之間的詳細識別進行了分析和生化驗證。
圖片來源: Zhang W et al Nature.
Nature：開發出世界首例長壽基因編輯猴模型
中國科學院幹細胞與再生創新研究院、中國科學院生物物理研究所、中國科學院動物研究所、首都醫科大學宣武醫院、北京大學附屬第一醫院、中山大學
Zhang W， Wan H， Feng G， et al. SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys. Nature. 2018 Aug；560(7720)：661-665. doi： 10.1038/s41586-018-0437-z
SIRT6被認為是經典的"長壽蛋白"，並成為人們試圖延緩衰老的重要靶標。然而，迄今為止幾乎所有SIRT6作為"長壽蛋白"的證據均來源於小鼠和其他低等模式生物，而SIRT6能否在靈長類動物中發揮類似的功能尚不清楚。
2018年8月，來自中國的科學家經過三年的不懈努力，首次實現了SIRT6在非人靈長類動物中的全身敲除，獲得了世界上首例特定長壽基因敲除的食蟹猴模型。
與SIRT6敲除小鼠表現的加速衰老表型明顯不同，SIRT6敲除的食蟹猴在出生數小時內即死亡。
研究人員首次結合非人靈長類動物模型、人類幹細胞模型及基因編輯技術揭示了可調控靈長類動物出生前發育程序的關鍵分子開關，為研究人類出生前發育遲緩綜合徵提供了重要的模型體系。
此外，該研究首次揭示了靈長類和嚙齒類動物在衰老調節通路方面的差異，為開展人類發育和衰老的機制研究，以及相關疾病的干預奠定了重要的基礎。
Sci Transl Med：在人體臨床試驗中證實利用來自乳牙的幹細胞可再生牙髓組織
空軍軍醫大學、賓夕法尼亞大學
Kun Xuan， Bei Li， Hao Guo et al. Deciduous autologous tooth stem cells regenerate dental pulp after implantation into injured teeth. Science Translational Medicine， 22 Aug 2018， 10(455)：eaaf3227，
doi：10.1126/scitranslmed.aaf3227
有時候孩子會摔倒，他們的牙齒遭受重擊。將近一半的兒童在童年時遭受牙齒損傷。當這種損傷影響未成熟的恆牙（permanent tooth）時，它會阻礙血液供應和牙根發育，從而導致 「死」牙。
2018年8月，來自中國的科學家通過研究發現，利用從其乳牙中提取的幹細胞或能有效治療這類遭受損傷的兒童，這種治療方法可以讓兒童患者恢復牙齒的感覺。
如果給他們一種溫暖或寒冷的刺激，他們就能感覺到，即他們再次有活的牙齒。
到現在為止，這些研究人員已有兩年、兩年半甚至三年的隨訪數據，並且證實這是一種安全有效的治療方法。
在後續的隨訪研究中，這些研究人員發現相比於對照組兒童患者，接受hDPSC治療的兒童患者具有更多的體徵表明他們具有健康的牙根發育和更厚的牙本質（dentin），即牙釉質下方的牙齒的堅硬部分，
而且他們的血流量也增加了。在最初看到這些兒童患者時，他們的遭受損傷的牙齒組織幾乎沒有感覺。
在接受根尖誘導形成術一年後，僅接受hDPSC治療的兒童患者才重新獲得了一些感覺。
在研究多種免疫系統組分後，這些研究人員未發現安全問題存在的證據。
Circulation：發現成體心臟幹細胞並不存在
上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所
Yan Li， Lingjuan He， Xiuzhen Huang et al. Genetic Lineage Tracing of Nonmyocyte Population by Dual Recombinases. Circulation， 21 August 2018， 138(8)：793–805，
doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034250
心臟幹細胞研究有著動盪的歷史。揭示成年嚙齒類動物心臟中存在再生性祖細胞（regenerative progenitor）的研究已成為許多臨床試驗的基礎，但是一些實驗已對這些細胞產生新組織的能力產生懷疑。
2018年8月，來自中國的科學家通過研究發現，成體心臟幹細胞並不存在。
在這項新的研究中，研究人員採用了一種不同的方法來研究小鼠中的內源性幹細胞群體。
他們採用的技術不是對c-kit細胞進行螢光標記，而是將非心肌細胞（nonmyocyte）和新產生的心肌細胞標記上與現存的心肌細胞不同的螢光標記。
這種方法允許他們研究所有被提出的幹細胞群體，而不是專門針對c-kit細胞。
研究者指出，我們想要問一個更廣泛的問題，即成體心臟中是否存在著幹細胞。
這些實驗表明，雖然非心肌細胞在小鼠胚胎中產生心肌細胞，但是它們不會在成年嚙齒類動物的心臟中產生新的心肌細胞。
這些結果還解決了有關c-kit譜系追蹤的問題。「我們認為我們的系統能夠得出結論：在處於體內穩態（homeostasis）時和在遭受損傷後，非心肌細胞不能產生成體動物中的心肌細胞。
JAMA Psych：開發出消除戒毒痛苦的新方法
南京大學、上海交通大學醫學院
Ying Liang，Lei Wang，Ti-Fei Yuan， et al. Targeting Withdrawal Symptoms in Men Addicted to Methamphetamine With Transcranial Magnetic Stimulation—A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry， 2018.
September 12， doi：10.1001/jamapsychiatry.2018.2383
2018年9月，來自中國的科學家通過聯合研究發現，將非侵入腦刺激技術應用於戒斷初期的成癮患者可以有效改善戒毒過程中的痛苦、焦慮、失眠等症狀，這項研究是社會工作與腦科學交叉學科研究的重要進展，也為腦科學技術應用於司法領域提供了新的應用路徑。
這項研究中，研究人員採用隨機分組的對照設計，對戒斷2-15天的吸毒者進行為期十天的左腦背外側前額皮層的經顱磁刺激干預治療，並系統評估了患者的多項戒斷症狀、睡眠、焦慮與抑鬱症狀。
結果發現，接受經顱磁刺激治療的患者戒斷症狀快速下降，復吸慾望降低，睡眠質量提高，抑鬱和焦慮症狀減弱。
因此，經顱磁刺激作為一項臨床安全有效的腦刺激手段，有望從降低渴求、緩解戒斷痛苦兩個方面同步輔助司法行政戒毒工作的推進。
這項研究是國際上首次利用腦刺激技術來應對戒斷症狀問題，對於降低吸毒者的復吸率和戒斷期犯罪率有著重要意義。
後期研究中研究人員希望通過更為深入的研究來解決一系列問題，比如經顱磁刺激對戒斷症狀改善與對渴求/藥物獲取行為的抑制是否有同樣的腦環路機制？
圖片來源：Cell Stem Cell doi:10.1016/j.stem.2018.09.004.
Cell Stem Cell：在全球首次實現哺乳動物孤雄生殖
中國科學院動物研究所、中國科學院幹細胞與再生醫學創新研究院、中國科學院大學、東北農業大學
Zhi-Kun Li， Le-Yun Wang， Li-Bin Wang et al. Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions. Cell Stem Cell， 11 October 2018，
doi：10.1016/j.stem.2018.09.004
在過去十年左右的時間裡，科學家們已通過操縱印記基因組區域-在那裡，DNA的表觀遺傳修飾將某些基因的表達限制在一個親本的拷貝中-培育出由兩隻雌鼠作出遺傳貢獻的小鼠幼仔。
2018年10月，來自中國的科學家們通過對之前通過利用兩隻雌鼠培育出看似能夠正常生長的小鼠（所產生的這些小鼠能夠活到有它們自己的幼仔）的研究進行改進，他們採用一種類似的策略構建出由兩隻雄鼠產生的胚胎，不過它們的後代在出生後不能夠存活很長時間。
這項研究中，研究人員想要對這種培育雙母親小鼠的方法加以改進，利用它們的單倍體胚胎幹細胞構建首批雙父親小鼠。
研究者利用在兩個印記基因組區域中發生基因缺失的孤雌單倍體胚胎幹細胞培育出的雙母親小鼠在行為測試中表現異常並且具有較小的身材。
為了讓它們更接近於正常的小鼠，他們隨後剔除了位於Rasgrf1基因上游的第三個長12.1kb的印記基因組區域。
他們選擇Rasgrf1基因是因為它在野生型成年小鼠和雙母親成年小鼠的大腦中差異性地表達。
很顯然，他們的選擇是正確的。由此產生的雙母親小鼠後代正常地生長，而且在行為測試中與對照小鼠沒有差別。
如今，哺乳動物孤雌生殖和孤雄生殖已在實驗室中獲得了成功。
儘管存在著相應的問題，但是鑒於科學仍在不斷發展，研究人員有朝一日將能夠破解關於生命和人類自身的奧秘。
Nature：發現環GMP-AMP合酶在細胞核中竟促進腫瘤產生
同濟大學
Haipeng Liu， Haiping Zhang， Xiangyang Wu et al. Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis. Nature， 24 October 2018， doi：10.1038/s41586-018-0629-6
2012年，環GMP-AMP合酶（cyclic GMP–AMP synthase， cGAS）的發現引發了科學探究的風暴，迄今為止，科學家們已針對它發表了500多份研究出版物。
2018年10月，來自中國的科學家們通過研究證實cGAS能夠抑制小鼠和人類模型中的同源重組，DNA損傷以一種依賴於輸入蛋白-α的方式誘導cGAS核轉位，即將cGAS從細胞質中運送到細胞核中。
cGAS在215位點上的酪氨酸發生磷酸化會促進cGAS停留在細胞質中，其中這種磷酸化是由B淋巴細胞酪氨酸激酶介導的。
在細胞核中，cGAS被招募到DNA雙鏈斷裂位點上，並且通過聚腺苷二磷酸核糖（poly(ADP-ribose)）與PARP1相互作用。
這種相互作用阻礙PARP1-Timeless複合物形成，從而抑制同源重組。
這些研究人員證實在體外和在體內，敲降cGAS（即降低cGAS基因表達）會抑制DNA損傷和阻止腫瘤生長。
因此，他們得出結論：細胞核中的cGAS抑制同源重組介導的修復並促進腫瘤生長，因此cGAS代表癌症預防和治療的一種潛在的靶標。
Cell：開發出有望根治成人惡性腦瘤的新療法
首都醫科大學、北京天壇醫院、香港科技大學
Huimin Hu，Quanhua Mu，Zhaoshi Bao，et al. Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor， Cell (2018). DOI： 10.1016/j.cell.2018.09.038
繼發性膠質母細胞瘤（sGBM）是一種罕見的成年人腦瘤，每年的該病的發生率為百萬分之二至百萬分之五，比如以香港的750萬人口為參照的話，那麼每年將會有超過15人被診斷為繼發性膠質母細胞瘤，這種腫瘤起初是從包圍脊柱和大腦的神經細胞周圍低級別的神經膠質瘤（LGG）開始發生的，患者的5年生存率低於10%。
2018年10月，來自中國的科學家們通過聯合研究在繼發性膠質母細胞瘤的治療上取得重大突破。
文章中，研究人員首次繪製出了188例繼發性膠質母細胞瘤的體細胞突變藍圖，同時研究者指出，大約14%的繼發性膠質母細胞瘤患者都表現出了一種名為METex14的新型突變。
該突變會使得腫瘤出現惡性生長，此前研究人員研究的樣本量較少（通常不到20），因此其所得出的研究結果具有不確定性。
這項研究中，研究人員鑑別出了一種名為PLB-1001的MET抑制劑分子，這種抑制劑能夠透過血腦屏障，潛在選擇性靶向作用繼發性膠質母細胞瘤以及METex14突變。
目前北京天壇醫院已經獲批進行PLB-1001的I期臨床試驗，而且研究人員所招募的研究對象都是那些攜帶突變或有繼發性膠質母細胞瘤史並在適當年齡範圍內。
目前已經招募了大量中國神經膠質瘤患者進行基因組測序和臨床試驗，初期研究結果表明，PLB-1001能作為一種治療繼發性膠質母細胞瘤的安全療法，尤其是針對機體攜帶特殊突變的患者，後期研究者還希望能夠開發出針對繼發性膠質母細胞瘤患者的新型組合性化療手段。
圖片來源：Science，doi:10.1126/science.aat8923
Science：從結構上揭示分枝桿菌能量代謝機制
中國科學院生物物理研究所
Hongri Gong， Jun Li， Ao Xu et al. An electron transfer path connects subunits of a mycobacterial respiratory supercomplex. Science， 25 Oct 2018， doi：10.1126/science.aat8923
2018年10月，來自中國的科學家們通過研究分離出了恥垢分枝桿菌（Mycobacterium smegmatis）的呼吸鏈超級複合物，並利用低溫電鏡（cryo-EM）技術在3.5A的解析度下可視化觀察它的三維結構。
這種細菌與結核分枝桿菌存在著密切的親緣關係，而且是一種用於研究許多細菌物種的流行模型。
這種詳細的結構揭示出電子如何在一種迄今為止觀察不到的過程中在細胞內傳遞。
文章中，研究人員揭示出恥垢分枝桿菌CIII-CIV呼吸鏈超級複合物的低溫電鏡結構。
這種呼吸鏈超級複合物內部的電子傳遞途徑的範圍從複合物CIII中的醌醇（quinol）氧化到複合物CIV中的氧氣還原。
這些研究結果顯示了一種新的分叉電子傳遞機制，從而確保完成醌循環（Q cycle， 即質子穿過脂質雙層的凈運動）而實現能量轉換。
氧化物歧化酶（SOD）直接參與這種呼吸鏈超級複合物的組裝，能夠讓它免受活性氧（ROS）的氧化損傷。
醌結合位點的分布也為在未來開發基於結構的抗微生物藥物提供了一種框架。
Science：揭示人IgG1的一種常見變體增強自身免疫反應
中國科學院、清華大學、北京大學、華中科技大學、南京醫科大學
Xiangjun Chen， Xiaolin Sun， Wei Yang et al. An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation. Science， 09 Nov 2018， 362(6415)：700-705，
doi：10.1126/science.aau3775
諸如全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）之類的自身免疫疾病的一個常見特徵是存在高滴度的自身抗體。
這些自身抗體導致免疫複合物形成、炎症和組織病變。將自身反應性B細胞維持在靜止狀態在阻止自身免疫反應中起著至關重要的作用。
2018年11月，來自中國的科學家們通過研究發現東亞人群中存在一種常見的人IgG1單核苷酸多態性（SNP）：hIgG1-G396R。
這種SNP是由人IgG1的396位點上的甘氨酸（Gly）殘基替換為精氨酸（Arg）殘基導致的，這種SNP與全身性紅斑狼瘡呈正相關，在全身性紅斑狼瘡患者中大量存在，並伴有病情加重。
這種SNP能促進IgG1免疫球蛋白尾部酪氨酸基序發生磷酸化，隨後改變磷酸化的ITT基序的利用率，從而觸發銜接蛋白Grb2更長地停留在免疫突觸中。
在抗原結合後，這種更長的停留會導致過度的Grb2- Btk信號轉導過程。
因此這種人IgG1 SNP在紅斑狼瘡發病和疫苗接種後的抗體反應中發揮著重要的作用。
Science：從結構上揭示酵母核糖核酸酶P加工tRNA前體機制
上海交通大學醫學院、中國科學院生物化學與細胞生物學研究所、中國科學院大學、中國科學院大連化學物理研究所、上海科技大學、中國科學技術大學
Pengfei Lan， Ming Tan， Yuebin Zhang et al. Structural insight into precursor tRNA processing by yeast ribonuclease P. Science， 09 Nov 2018， 362(6415)：eaat6678， doi：10.1126/science.aat6678
2018年11月，來自中國的科學家們通過研究報導了釀酒酵母RNase P全酶獨自時以及與pre-tRNAPhe結合在一起時的解析度為3.5A的低溫電鏡結構。
這種酵母RNase P全酶由一個具有催化能力的RNA （即Rpr1）和9個蛋白組分組成。Rpr1 RNA採取一種延伸的單層構象。
這種單層構象維持一種中央螺旋核心，但缺乏大多數讓細菌RNase P保持結構穩定性所必不可少的長程RNA-RNA相互作用。
這些蛋白組分形成相互連接的鉤形結構，這種鉤形結構緊緊地纏繞在Rpr1 RNA的周圍，從而將酵母RNase P穩定為一種「測量設備（measuring device）」。
這種「測量設備」具有兩個固定錨用於識別底物pre-tRNA的L形結構而不是特定序列。
文章中，研究者解析出的酵母RNase P結構代表著在機制上理解真核生物RNase P的功能方面邁出的重要一步。
這些數據支持所有的RNase P都具有一種基於RNA的底物誘導的pre-RNA加工機制。
圖片來源：Nature doi:10.1038/s41586-018-0709-7.
Nature：揭示一類巨噬細胞引導造血幹細胞歸巢機制
中國科學院上海營養與健康研究院
Dantong Li， Wenzhi Xue， Mei Li et al. VCAM-1+ macrophages guide the homing of HSPCs to a vascular niche. Nature，19 November 2018， doi：10.1038/s41586-018-0709-7
2018年11月，來自中國的科學家們通過利用先進的實時成像和一種細胞標記系統，對斑馬魚尾部造血組織（相當於哺乳動物的胚胎肝臟）中的造血幹細胞歸巢進行高解析度分析，並揭示出血管結構在調節造血幹細胞歸巢到壁龕微環境中的作用。
文章中鑑定出一種稱為VCAM-1+巨噬細胞的壁龕細胞群體在靜脈叢（venous plexus）的內表面上巡邏，以一種依賴於ITGA4的方式與造血幹細胞相互作用，並指導造血幹細胞歸巢到壁龕微環境中。
這些稱為先導細胞（usher cell）的細胞與尾靜脈毛細血管和靜脈叢一起確定了造血幹細胞在壁龕微環境中的歸巢熱點區域。
更重要的是，這些先導細胞在歸巢熱點區域附近巡邏，一旦發現造血幹細胞來臨時，就將它們引導到特定的血管結構中，從而實現造血幹細胞歸巢到壁龕微環境中。
總之，這項研究提供了關於造血幹細胞歸巢機制的新見解，並揭示出具有巡邏行為的VCAM-1 +巨噬細胞群體在造血幹細胞歸巢中發揮著重要的作用。
Cell：揭示III型CRISPR-Cas系統免疫機制
中國科學院生物物理研究所
Lilan You，Jun Ma，Jiuyu Wang， et al. Structure Studies of the CRISPR-Csm Complex Reveal Mechanism of Co-transcriptional. Cell， November 29， 2018， doi：10.1016/j.cell.2018.10.052
2018年11月，來自中國的科學家們通過研究系統地闡述了III型CRISPR-Cas系統抵禦外源核酸的分子機制。
CRISPR-Cas系統是一種由RNA介導的獲得性免疫系統，在原核生物中廣泛存在。
在此之前，科學家們已經系統研究過I型、II型、V型和VI型CRISPR-Cas系統。
而對最古老、最複雜的III型CRISPR-Cas系統，人類的了解還相對欠缺。
因而，這項新成果是CRISPR-Cas系統抗病毒機理的又一重大突破。
研究者表示， III型CRISPR-Cas系統中的A亞型具有一個名為Csm的效應複合物。
這一效應複合物的組裝方式、識別「自我」與「非我」DNA，以及激活Csm1的DNA酶和腺苷酸環化酶的活性等分子機理，目前仍不清楚。
文章中，研究人員報導了嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophilus）III-A型效應複合物Csm的高解析度晶體結構，以及Csm與不同類型的目的RNA及ATP的七種不同底物結合狀態的、近原子解析度的冷凍電鏡結構。
相關研究成果有望為開發III型CRISPR系統作為應用工具提供重要的理論基礎。
Nature：闡明保護卵母細胞獨特表觀基因組的新型機制
中國科學院生物物理研究所
Yingfeng Li， Zhuqiang Zhang， Jiayu Chen， et al. Stella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0751-5
在哺乳動物中，雌性機體的卵母細胞數量往往有限，卵母細胞擁有一套獨特的表觀基因組，其甲基化程度相當於精子的一半，而且卵母細胞也是一種分化程度最高的體細胞；截至目前為止，研究人員並不清楚這種獨特的DNA甲基化的調控模式以及其相關的功能。
2018年12月，來自中國的科學家們通過研究鑑別出了一種新型的DNA甲基化調節子—Stella，其在體細胞中的異位過量表達會通過干擾DNA甲基化調節子UHRF1的功能來誘發全面的DNA去甲基化作用。
文章中，研究者揭示了Stella如何通過一種活性的核輸出過程將調節子UHRF1從細胞核隔絕，而Stella缺失所引發的UHRF1功能失調會導致卵子發生期間異常DNA甲基化的積累，相關研究發現揭示了首個調節性因子能夠保護卵母細胞基因組特殊的甲基化狀態。
本文研究重寫了教科書中對DNA甲基轉移酶的分類，同時還闡明了DNMT1分子在有絲分裂後期細胞中的功能性角色，這或許能夠幫助闡明DNMT1在機體老化過程中所扮演的關鍵角色。
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